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    同濟戈寶學組揭示結核分枝桿菌分泌蛋白的硫氧化還原分子特征可以被宿主蛋白激酶識別從而激活抗結核免疫

    發布時間:2019-05-22 14:29:28 點擊次數:

               

    結核分枝桿菌感染引起的結核病目前仍是導致人類感染死亡的主要原因之一。根據世界衛生組織統計,2017年全球范圍內有一千萬余新發病例,有一百六十萬患者死亡【1】。以往研究發現結核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis , Mtb)的多種成分可以被宿主天然免疫細胞的模式識別受體識別并激活下游炎癥免疫反應。但是結核分枝桿菌可以利用多種分泌系統讓大量蛋白穿過疏水的菌壁結構分泌到菌外,這些分泌蛋白是否及如何被宿主細胞識別尚不清楚。


    2019年5月21日,同濟大學附屬肺科醫院戈寶學團隊在Nature Microbiology上發表題為Oxidization of TGFβ-activated kinase by MPT53 is required for immunity to Mycobacterium tuberculosis 的文章,揭示了結核分枝桿菌分泌蛋白MPT53 (Rv2878c)可以直接結合宿主信號分子TAK1 (TGF-β-activated kinase 1),并通過其硫氧化還原酶活性促進TAK1形成二硫鍵,進而上調TRAFs 和TAB1分子與TAK1的相互作用,激活TAK1及下游炎癥通路。這項研究工作為宿主信號分子感知結核菌的感染提供了新思路,并為將來結核病疫苗的開發提供理論支持。



    為探索結核分枝桿菌分泌蛋白對宿主天然免疫信號通路的影響,戈寶學教授團隊利用HEK293T細胞熒光素酶報告基因系統對200多個結核菌分泌蛋白和脂蛋白進行功能篩選,結果發現分泌蛋白MPT53可以顯著激活NF-κB和AP-1炎癥信號通路。同時,在H37Rv感染巨噬細胞和小鼠肺組織上都發現敲除MPT53后結核菌引起的MAPKs和NF-κB信號通路的活性下降,伴隨炎癥因子產生降低。


    目前已知結核分枝桿菌誘導炎癥因子的產生主要通過TLR信號通路【2,3】。研究人員進一步研究發現MPT53與TLR信號通路中關鍵信號分子TAK1蛋白激酶存在相互作用。在HEK293T細胞過表達系統及巨噬細胞感染模型中研究人員都發現MPT53的存在可以顯著增加TAK1的激酶活性。通過結構分析和序列比對發現MPT53蛋白具有典型的硫氧化還原功能區域,并且突變活性位點后MPT53不能提高TAK1的激酶活性及下游炎癥信號通路的激活。進一步研究表明,MPT53可以氧化TAK1的C210,使其形成二硫鍵,并促進TRAFs 和TAB1與TAK1形成激活復合體。最后,研究人員構建了過表達MPT53的重組恥垢分枝桿菌(Ms-MPT53),并發現Ms-MPT53可以保護宿主抵抗結核菌感染引起的肺組織病理損害,降低肺部荷菌量。


    宿主對結核菌的識別是免疫反應開始的關鍵步驟,而結核分枝桿菌可以將大量的蛋白分泌到菌外【4】,目前認為大多數的分泌蛋白都可以抑制宿主的天然免疫反應,促進結核菌的感染致病力,達到結核菌免疫逃逸的目的。但是該研究發現分泌蛋白MPT53的硫氧化還原功能區域的分子特征可以被宿主TAK1蛋白激酶識別從而激活一條不依賴受體的炎癥免疫反應通路,是結核分枝桿菌感染發病的限制因子,這也為結核菌分泌蛋白的功能提供更多的理論依據。


    據悉,同濟大學附屬上海市肺科醫院王琳博士,助理研究員劉忠華為該論文的共同第一作者;同濟大學醫學院、同濟大學附屬上海市肺科醫院戈寶學教授為論文的通訊作者。戈寶學教授目前擔任上海市結核病(肺)重點實驗室主任,該實驗室是由上海市科學技術委員會于2004年批準成立的市級重點實驗室,依托于上海市肺科醫院,圍繞肺結核預防和診治開展基礎和臨床轉化醫學研究。該課題開展過程中得到了德克薩斯大學西南醫學中心陳志堅教授,復旦大學呂亮東博士,中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室米凱霞研究員的大力支持。


    原文鏈接:

    https://doi.org/10.1038/s41564-019-0436-3




    參考文獻



    1. World Health Organization. WHO Global Tuberculosis Report 2018 (WHO, 2018).

    2. Liu, C. H., Liu, H. & Ge, B. Innate immunity in tuberculosis: host defense vs pathogen evasion. Cell. Mol. Immunol. 14, 963–975 (2017).

    3. Stamm, C. E., Collins, A. C. & Shiloh, M. U. Sensing of Mycobacterium tuberculosis and consequences to both host and bacillus. Immunol. Rev. 264, 204–219 (2015).

    4. Abdallah, A. M. et al. Type VII secretion—mycobacteria show the way. Nat. Rev. Microbiol. 5, 883–891 (2007).

           

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