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    同濟大學附屬同濟醫院梁愛斌課題組在Blood上發表文章,揭示FLT3-ITD陽性急性髓系白血病耐藥新機制

    發布時間:2020-05-13 10:58:57 點擊次數:

    2020年2月13日,同濟大學附屬同濟醫院梁愛斌課題組與上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院胡炯課題組合作在Blood上發表題為“FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia”的文章,發現了HDAC8維持FLT3-ITD+ AML白血病干細胞穩定性和抵抗FLT3抑制劑的分子機制,以及靶向HDAC8治療FLT3-ITD+ AML的潛在新策略。

    我國急性髓系白血?。ˋML)的發生率約為 2.3/10 萬人,其中 FLT3 內部串聯重復突變(FLT3-ITD)出現于約 25%的 AML 患者,引起 AML 預后不良:導致 AML 復發風險增加(復發率達 80%,不含 FLT3-ITD 突變 AML 患者的復發率約為 30%)和總體生存率更低(5 年總生存率約為 25%,不含 FLT3-ITD 突變 AML 患者 的 5 年總生存率約為 45%)1。

    因此,FLT3-ITD+ AML 的治療是血液腫瘤領域的熱點問題。梁愛斌團隊的這項研究為 FLT3-ITD+ AML 患者的治療帶來了新的曙光,有望成為這一類型 AML 治療的新方案。

    目前針對FLT3-ITD已有數種酪氨酸激酶抑制劑,如Midostaurin、Gilteritinib、Quizartinib等2。這些抑制劑在臨床實踐中展現出良好的治療反應,并在一定程度上改善了AML患者的預后。

    但是FLT3抑制劑的耐藥性,卻是導致其臨床效果不佳的原因,尤其是作為單一療法使用時,疾病很快復發。組蛋白去乙?;福╤istone deacetylases,HDACs)可從蛋白質上賴氨酸殘基的ε-氨基脫去乙?;鶊F,其底物包括組蛋白和非組蛋白。

    在多種類型腫瘤,尤其是白血病中,存在HDACs異常表達或被致癌蛋白異常招募的現象3。HDACs異常引起基因異常轉錄及蛋白功能紊亂,調控白血病干細胞的干性維持,從而抵抗多種治療手段。

    2017年梁愛斌課題組與胡炯課題組合作在Leukemia雜志上報道化療藥物能引起AML細胞中HDAC3表達上調4。上調的HDAC3能去乙?;疉KT并促進后者活化,進而增強AML細胞的DNA損傷修復能力,維持AML基因組的穩定,引起對化療抵抗。

    靶向抑制HDAC3能增加化療藥物對AML的殺傷,逆轉AML細胞化療耐藥。由于臨床上針對FLT3-ITD+ AML常采用化療和FLT3抑制劑聯合療法,而HDACs在FLT3抑制劑耐藥中所起作用尚不清楚。

    基于此,梁愛斌課題組和胡炯課題組再度合作,于2020年4月23日在Blood雜志正式發表題為FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia的文章,發現了HDAC8維持FLT3-ITD+ AML白血病干細胞穩定性和抵抗FLT3抑制劑的分子機制,以及靶向HDAC8治療FLT3-ITD+ AML的潛在新策略。


    通過利用兩種含有FLT3-ITD突變的AML細胞株以及病人原代AML細胞,研究團隊發現抑制FLT3可導致HDAC8上調。之前已經有多項研究證明HDAC8的異常表達與多種腫瘤的不良預后相關。

    靶向抑制HDAC8結合FLT3抑制劑治療可增加FLT3-ITD+ AML的死亡,并延長移植了FLT3-ITD+ AML細胞系的NOD-SCID小鼠的生存期。對用HDAC8特異性抑制劑處理的FLT3-ITD+ AML細胞進行基因表達分析顯示p53信號通路顯著上調。相反,敲低p53能阻止HDAC8和/或FLT3抑制劑所誘導的FLT3-ITD+ AML細胞凋亡。研究人員進一步證實HDAC8表達增加是由于轉錄增強所致,轉錄因子FOXO1/3在上調HDAC8和促進對FLT3抑制劑抵抗中起著關鍵作用。

    最后,研究人員建立了FLT3-ITD+ AML PDX模型,并利用PDX模型證實HDAC8和FLT3抑制劑聯合治療具有更顯著的療效,二次移植實驗更是證明抑制HDAC8可以靶向白血病干細胞,降低白血病起始能力。此外,研究人員還證明在KIT突變的AML中,同時靶向HDAC8和KIT也可能具有優異的療效。

    綜上所述,該研究提出了上調HDAC8對酪氨酸激酶抑制劑耐藥的新機制。FLT3抑制后可通過FOXO1/3引起HDAC8轉錄增加,進而抑制AML細胞中p53的活性,從而在酪氨酸激酶抑制劑治療后促進白血病維持和耐藥性。本研究為酪氨酸激酶突變的腫瘤治療提供了新策略。也為臨床上聯合應用FLT3抑制劑和HDAC抑制劑治療FLT3-ITD+ AML提供了實驗依據。目前相關的臨床試驗正在計劃開展中。


    Blood雜志非常重視該文章的發表,特別邀請Daniela S. Krause教授在同期發表對本研究的評述。

    Daniela S. Krause教授認為,該文章發現了FOXO1/3-HDAC8-p53介導的信號通路在FLT3-ITD+ AML白血病干細胞穩定性和FLT3抑制劑耐藥的作用機制。


    同濟大學附屬同濟醫院博士研究生龍俊為本文的第一作者,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院碩士研究生賈明愿、方瑋玥和陳欣潔醫生為本文的共同第一作者。

    參考文獻:
    1.Short NJ, Rytting ME, Cortes JE. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2018;392(10147):593-606.
    2.Daver N, Kantarjian H. FLT3 inhibition in acute myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2017;18(8):988-989.
    3.West AC, Johnstone RW. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J Clin Invest. 2014;124(1):30-39.
    4.Long J, Fang WY, Chang L, et al. Targeting HDAC3, a new partner protein of AKT in the reversal of chemoresistance in acute myeloid leukemia via DNA damage response. Leukemia. 2017;31(12):2761-2770.

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